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柳叶刀子刊丨ctDNA甲基化单倍型检测在结直肠癌患者中的预测灵敏度及特异度均接近90%

发表时间：2022-11-11 10:04
早筛网讯：近日，《柳叶刀》旗下子刊《eClinicalMedicine》（IF 17.033）发表了由上海鹍远生物科技股份有限公司（以下简称“鹍远生物”）联合复旦大学附属肿瘤医院蔡国响、蔡三军、徐烨教授团队和南方医科大学南方医院梁莉教授团队等的重要科研成果[1]：“Early detection and prognosis prediction for colorectal cancer by circulating tumour DNA methylation haplotypes: A multicentre cohort study（ctDNA甲基化单倍型检测助力结直肠癌早诊与预后预测：一项多中心队列研究）”。

文章发表在eClinicalMedicine

本研究开发并验证了名为常乐思®（ColonES®）的血液检测方法。该方法基于二代测序技术实现多基因甲基化单倍型检测，并用于结直肠癌（CRC）的无创诊断和预后预测。ColonES在独立盲法测试集中进展期腺瘤患者中的检测灵敏度为79.0%，在CRC患者中的检测灵敏度达到86.6%，对照人群中的检测特异度为88.1%。此外，研究发现术前ctDNA甲基化水平高的CRC患者预后比低水平的患者差，在无复发生存期（RFS）和总生存期（OS）方面均存在显著差异。

综上所示，常乐思®（ColonES®）能够较准确地对CRC进行早期诊断和预后预测，有望成为一种高性价比的CRC精准筛检新工具。

结直肠癌已成为世界第三大常见实体恶性肿瘤[2]。事实上，从癌前病变（腺瘤）发展为恶性肿瘤需要一个漫长的进程，现行国内外权威指南均已认可通过早筛早诊有效提升CRC患者的5年生存率[3]。在早筛技术层面，结肠镜由于侵入性、肠道准备和高成本等因素，其依从性仅有50%左右[4]，而粪便免疫化学检测（FIT）在检测进展期腺瘤（AA）方面的准确性较低。因此，非侵入性生物标志物的研究与应用越来越受重视，如循环肿瘤DNA（ctDNA）。

ColonES的开发和验证正是基于PanSeer® ctDNA甲基化单倍型检测技术--鹍远自主研发的特异性甲基化标志物检测方法。研究者首先对60例CRC、20例AA和28例正常结肠组织样本进行Panseer测序分析，通过比较CRC/AA组织与正常样本，发现了239个甲基化水平显著不同的单倍型标记，其中191个标记在使用训练集血浆样本进行标记筛选后仍然存在。随后，研究者将这191个甲基化单倍型标记用于建立血浆样本的分类模型，并命名为ColonES。结果证实，ColonES可实现高灵敏度无创检测早期CRC和AA，有望为高风险人群在结肠镜检查之前提供更具成本效益的筛查工具。

研究方法

本研究是一项多中心（复旦大学附属肿瘤医院和南方医科大学南方医院）研究。1138名受试者血浆标本（图1），随机分为非盲法组和盲法测试组。非盲法组包括748份血浆样本，被随机分成训练组和验证组，每组374个样本。同时，一组独立的390份血样用于盲法模型测试。另外，研究者采集了428名I-III期CRC患者的预后信息进行预后分析。

图1 研究设计框架

重要研究结果

1.ColonES检测早期结直肠肿瘤具有较高的准确度

本研究在设盲的390个血浆样本中测试ColonES的检测性能。结果显示，ColonES检测AA的AUC（曲线下面积）为0.903，检测CRC的AUC为0.937（图2A）。ColonES能够准确检出79.0%的AA患者和86.6%的CRC患者，特异性为88.1%（图2B）。

图2 ColonES检测早期肿瘤的较高准确度：（A）盲法数据集ROC（受试者工作特征曲线）；（B）对照组、CRC组和AA组的逻辑回归（LR）评分

2.ColonES检测AA和早期CRC的性能优于FIT及CEA

在采集的772份AA和CRC患者的不同样本中，有238个粪便样本进行了FIT检测，611个血液样本检测了癌胚抗原（CEA）。

结果表明：ColonES检测优于其他两种检测（图3A和B），特别是检测AA（ColonES 83.2% VS CEA 2.8%；ColonES 83% VS FIT 44.7%）和早期CRC（ColonES 85.3% VS CEA 12.9%；ColonES 89.3% VS FIT 72.1%）的灵敏度更高。

图3 ColonES与其他无创检测技术（FIT、CEA）的比较

3.ColonES具有预测I-III期CRC患者预后的能力

  • 术后复发组（72例）和非复发组（356例）：
    LR评分显示术前ctDNA甲基化水平存在显著差异（p = 0.022，图4A）
  • 术后复发患者进一步分为早期复发组（12个月内）和晚期复发组（12个月后）。
    两组之间的ctDNA甲基化水平存在显著差异（p = 0.003，图4B）
  • 按患者生存情况分组，也观察到类似的趋势（p ˂ 0.001，图4C）。
  • 根据中位LR评分将术前ColonES检测阳性的I-III期CRC患者分为LR评分高/低组。
    LR评分低组患者的5年RFS和OS明显高于评分高组（图4D-G）.

另外，单因素和多因素分析表明，术前ctDNA甲基化水平是I-III期CRC患者RFS和OS的独立危险因素。

图4 ColonES预测I-III期CRC患者的预后情况

参考文献
[1]Shaobo Mo, Weixing Dai, et al. Early detection and prognosis prediction for colorectal cancer by circulating tumour DNA methylation haplotypes: A multicentre cohort study, eClinicalMedicine, Volume 55, 2023,101717.
[2]R.L. Siegel, K.D. Miller, H.E. Fuchs, A. Jemal. Cancer statistics, 2021CA Cancer J Clin, 71 (1) (2021), pp. 7-33.
[3] J.B. O'Connell, M.A. Maggard, C.Y. Ko. Colon cancer survival rates with the new American Joint Committee on Cancer sixth edition staging. J Natl Cancer Inst, 96 (19) (2004), pp. 1420-1425.
[4]A.Z. Gimeno García. Factors influencing colorectal cancer screening participation. Gastroenterol Res Pract, 2012 (2012), Article 483417.

来源：鹍远生物

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